LDLR gen varyantları artan ‘kötü’ kolesterol ve kalp krizi riskiyle bağlantılı

Toronto Üniversitesi ve Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi bilim insanlarının liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi, kalp hastalıklarına önemli ölçüde katkıda bulunan yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) veya "kötü" kolesterol için genetik risk taşıyan bireyleri belirlemek üzere türünün ilk örneği olduğunu iddia ettikleri bir kaynak oluşturdu.

Araştırma ekibi, LDL reseptörü (LDLR) geninin yaklaşık 17.000  missens varyantını, LDL reseptörü protein yapısı ve alımındaki ilgili değişikliklerle birlikte sınıflandırarak, diziyi işleve bağlayan haritalar oluşturdu ve klinik fayda için işlevsel öngörüler ve kanıtlar sundu. ‘ZAMAN KAZANDIRACAK’ Kaynağın, klinisyenlerin hastaların kalp krizi ve felç riskini tahmin etmelerine yardımcı olarak, önleme ve erken tedavi için zaman kazandırabileceğini öne sürüyorlar.

BRCA1 meme kanseri genindeki mutasyonların belirlenmesinin, kanser riskini önleme için yeterince erken tahmin ederek birçok hayat kurtarmasına benzer şekilde,  araştırmacılar bu kaynağın kalp hastalıkları için güçlü bir klinik tanı aracı sağlayacağını umuyorlar.

Pitt Üniversitesi hesaplamalı ve sistem biyolojisi profesörü ve bölüm başkanı olan Dr.

Frederick Roth, "LDL seviyeleri normal olsa bile, bir kişinin LDL reseptöründeki hastalığa neden olan varyantlar nedeniyle kalp krizi geçirme riski altında olabileceğini" vurguladı.

Zararlı LDL reseptör varyantlarını belirleyerek, klinisyenler erken dönemde önleyici tedaviye başlayabilir ve riskleri azaltabilir… SCIENCE DERGİSİNDE YAYIMLANDI Araştırma ekibinin çalışması Science dergisinde "Ailesel hiperkolesterolemi geni LDLR'deki kodlanan varyasyonların işlevsel manzarası" başlığıyla yayımlandı.

Araştırma ekibi ‘yaklaşık 17 bin (neredeyse tüm olası) LDLR anlamsız kodlanan varyantların hem LDLR hücre yüzeyinde bulunan hem de LDL alımı üzerindeki etkisini test ettiklerini ve bilinen biyokimyayı özetleyen, işlevsel öngörüler sunan ve klinik varyantları yorumlamak için kanıt sağlayan dizi-fonksiyon haritaları çıkarttı.

Kalp hastalığı, ABD'de her yıl yaklaşık 700 bin kişinin ölümüne yol açarak önde gelen ölüm nedeni olmaya devam etmektedir.

Beslenme ve egzersiz rol oynasa da kalp hastalığı riski büyük ölçüde kalbe kan sağlayan atardamarlarda plak birikimine karşı genetik yatkınlık tarafından belirlenir.

Bu yatkınlık, LDL reseptörünü kodlayan gendeki küçük varyasyonlardan kaynaklanabilir.

Araştırmacılar, "Kardiyovasküler hastalıkların en önemli genetik etkeni olan ailesel hiperkolesteroleminin geni LDLR'deki varyantların, dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonlarını artırarak erken ateroskleroz riskini artırabileceğine" dikkat çekti.

Dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünde artışla tanımlanan heterozigot ailesel hiperkolesterolemi (HeAH), kardiyovasküler hastalıkların en yaygın ve ciddi genetik nedenleri arasındadır… LDLR'deki genetik varyantlar, LDL'nin temizlenmesini bozabilir ve moleküler olarak teşhis edilen HeAH vakalarının yaklaşık yüzde 80'ini oluşturabilir.

Sağlıklı kan damarlarında LDL, hücre zarlarının temel bir bileşeni olan ve aynı zamanda gıda sindirimi ve D vitamini de dahil olmak üzere hormon ve vitamin üretimi için de önemli olan "iyi" kolesterol parçalarını taşıyan bir mekik görevi görür.

Ancak, LDL reseptörünün miktarını veya verimliliğini düşüren genetik mutasyonlar, zararlı derecede yüksek LDL seviyelerine yol açabilir.Araştırma ekibi, patojenik LDLR varyantlarının belirlenmesinin, lipit profiline kıyasla doğru tanıya, prognoza ve tedavi yönetimine yardımcı olabileceğini öne sürmekte… Modern gen dizileme teknolojileri, bir kişinin tüm genetik kodunu küçük bir doku örneğinden saatler içinde okuyup çözebilse de özellikle LDL reseptör genindeki çoğu varyasyonun işlevsel etkisi daha önce bilinmediği için, bu kadar büyük miktarda veriyi yorumlamak zordur.

Ancak araştırma ekibi, çoğu LDLR missens varyantının kesin bir klinik sınıflandırmadan yoksun olduğunu belirtti.

Varyantlar sınıflandırılmış olsa bile, varyant etkisine dair nicel tahminler genellikle mevcut değildir.

Roth ve meslektaşları, "Klinik olarak karşılaşılan LDLR anlamsız varyantlarının neredeyse yarısı için kesin sınıflandırmaların eksik olduğunu ve bu durumun hastalık yükünü azaltan müdahaleleri sınırladığını" vurguladı.

Bu durum şu anda HeAH için erken teşhis ve hasta risk sınıflandırması fırsatlarını kısıtlıyor.

Roth ve araştırma ekibi, yeni bildirdikleri çalışmalarında, LDL reseptör genindeki yaklaşık 17 bin modifikasyonu, LDL reseptör protein yapısındaki ilgili değişikliklerle birlikte sınıflandırdı.

Araştırma akibi "Hem hücresel LDL alımını hem de LDLR hücre yüzeyi bolluğunu, HeAH patofizyolojisiyle ilgili kantitatif hücresel çıktılar olarak incelediklerini" belirtti.

Ortaya çıkan tablo, her protein varyantını etki mekanizmasına ve LDL klirens verimliliği üzerindeki etkisine göre ölçerek, klinisyenlere hastalarının yüksek LDL riski hakkında potansiyel olarak uygulanabilir bilgiler sağlıyor.

Araştırmacılar ayrıca, "Ortaya çıkan dizi-fonksiyon haritalarının, yalnızca LDLR fonksiyonuna dair mevcut anlayışımızı yansıtmakla kalmadığını, aynı zamanda beklenmedik biyokimyasal bilgiler de ortaya koyduğunu ve klinik varyant yorumunu bilgilendirme ve HeAH için hasta risk tahminini iyileştirme potansiyeli sunduğunu" vurguladı.

Fonksiyonel skorlar, prospektif insan kohortlarında hiperlipidemi fenotipleriyle ilişkiliydi ve risk çıkarımını iyileştirmek için poligenik puanları artırdı; bu da bu kaynağın ailevi hiperkolesterolemi tanısını hızlandırma ve hasta sonuçlarını iyileştirme potansiyelini vurguluyor. ‘SINIFLANDIRILMAMIŞ VARYANTLAR GÖRDÜK’ Çalışmanın ortak araştırmacılarından  Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi klinisyeni bilim insanı Dr.

Dan Roden, "Klinikte sürekli olarak yeni sınıflandırılmamış varyantlar gördüklerini ve hasta bakımını bilgilendirmek için ihtiyaç duydukları kanıtlara çoğu zaman sahip olmadıklarına” dikkat çekti.

Ayrıca Dr.

Roden “Bu varyant etki skorlarının, sınıflandırılmamış varyantları olan kişilerde ailevi yüksek kolesterol tanısı sayısını on kat artırma potansiyeline sahip olduğunu" belirtti.

Çalışma ayrıca, LDL'yi alma yeteneğinin, LDL'nin daha büyük bir öncüsü olan çok düşük yoğunluklu lipoproteinin (VLDL) yüksek seviyeleri tarafından engellendiği bir LDL reseptör varyantı alt kümesini de tanımladı.

Toronto Üniversitesi  araştırmacısı Dr.

Daniel Tabet, "VLDL'nin LDL alımı üzerindeki etkisinin beklenmedik bir bulgu olduğunu, insan sağlığı üzerindeki olası etkilerini anlamak için bu durumun daha fazla araştırılmasının gerekliliğini” vurguladı.

Kolesterol odaklı bu çalışma, Roth'un kalıtsal bozukluklar genelinde genetik varyantların işlevsel etkilerini haritalamak için ortaklaşa kurduğu, Varyant Etkileri Atlası İttifakı adlı daha geniş bir araştırma topluluğu girişiminin bir parçası.

Bu girişim, şu anda 50 ülkeden 500'den fazla bilim insanını bünyesinde barındırıyor ve hepsi, birçok hastalığın riskini büyük ölçekte etkilediği bilinen gen varyantlarını değerlendiren benzer şekilde kapsamlı haritalar oluşturmak için çalışıyorlar.