Yüksek yağlı diyet kanser riskini tetikliyor

Yüksek yağlı diyet, karaciğer kanseri gelişimi için en büyük risk faktörlerinden biridir.

Şimdi, yeni bir  araştırma bunun altında yatan potansiyel bir mekanizmayı ortaya koyuyor.

Araştırma ekibi, yüksek yağlı diyete yanıt olarak, karaciğerdeki olgun hepatositlerin olgunlaşmamış, kök hücre benzeri bir duruma geri döndüğünü buldu.

Bu, hücrelerin yüksek yağlı diyetin yarattığı stresli koşullarda hayatta kalmasına yardımcı olsa da uzun vadede kanserli hale gelme olasılıklarını artırıyor.

MIT Tıp Mühendisliği ve Bilimleri Enstitüsü (IMES) direktörü, IMES ve Kimya Bölümü profesörü ve Koch Bütünleyici Kanser Araştırma Enstitüsü üyesi Alex K.

Shalek, “Hücreler,in yüksek yağlı diyet gibi bir stres faktörüyle tekrar tekrar başa çıkmaya zorlandığında, hayatta kalmalarına yardımcı olacak şeyler yapacaklarını, ancak bu durumun, tümör oluşumuna karşı artan duyarlılık riskiyle birlikte gelebileceğini” vurguladı.

Araştırmacılar ayrıca, bu geri dönüşü kontrol eden ve yüksek riskli hastalarda tümör gelişimini önlemeye yardımcı olacak ilaçlar için iyi hedefler olabileceğine inandıkları birkaç transkripsiyon faktörü de belirlediler.

Bu araştırma, Cell dergisinde “Kronik metabolik strese karaciğer adaptasyonu tümör oluşumunu tetikler” başlığıyla yayımlanmıştır.

İLTİHAPLANMA VE YAĞ BİRİKİMİ Yüksek yağlı bir diyet, karaciğerde iltihaplanmaya ve yağ birikimine yol açabilir; bu durum steatohepatik karaciğer hastalığı olarak bilinir.

Ayrıca yüksek alkol tüketimi gibi çok çeşitli uzun süreli metabolik streslerden de kaynaklanabilen bu hastalık, karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği ve sonunda kansere yol açabilir.

Yeni araştırmada, araştırmacılar karaciğerin bu uzun süreli strese yanıt verirken hangi genlerin açılıp kapandığını ortaya çıkarmayı amaçladılar.

Bunu yapmak için araştırmacılar farelere yüksek yağlı bir diyet uyguladılar ve karaciğer hastalığı ilerledikçe önemli zaman noktalarında karaciğer hücrelerine tek hücreli RNA dizilemesini gerçekleştirdiler.

Fareler karaciğer iltihabından doku skarlaşmasına ve sonunda kansere doğru ilerlerken meydana gelen gen ifadesi  değişikliklerini izlediler.

Bu ilerlemenin erken aşamalarında, araştırmacılar yüksek yağlı diyetin, karaciğerdeki en bol hücre tipi olan hepatositleri, apoptoza karşı daha dirençli ve çoğalma olasılıklarını artıran genleri açmaya teşvik ettiğini buldular.

Aynı zamanda, bu hücreler, metabolik enzimler ve salgılanan proteinler de dahil olmak üzere, normal hepatosit fonksiyonu için kritik öneme sahip bazı genleri de devre dışı bırakmaya başladı.

Yağlı karaciğer, kavramsal çizim.

Yağlı karaciğer genellikle alkol veya metabolik sendrom (diyabet, hipertansiyon ve obezite) ile ilişkilendirilir, ancak birçok nedenden herhangi birinden de kaynaklanabilir.

Yağlı karaciğer hastalığı, karaciğer hücrelerinde büyük yağ keseciklerinin (soluk beyaz sarı daireler) biriktiği, geri dönüşümlü bir durumdur. [KATERYNA KON/ Science Photo Library/ Getty Images.] TAMAMINDA KANSER GELİŞTİ Shalek laboratuvarında yüksek lisans öğrencisi olan Constantine Tzouanas, “Bu durumun gerçekten bir uzlaşma gibi göründüğünü; stresli bir ortamda hayatta kalmak için bireysel hücrenin iyiliğine öncelik verilirken, dokunun genel olarak yapması gerekenleri göz ardı edildiğine” dikkat çekti.

Bu değişikliklerin bazıları hemen gerçekleşirken, metabolik enzim üretimindeki düşüş de dahil olmak üzere diğerleri daha uzun bir süre boyunca daha kademeli olarak değişti.

Yüksek yağlı diyet uygulanan farelerin neredeyse tamamı çalışmanın sonunda karaciğer kanseri geliştirdi.

Araştırmacılar, hücreler daha olgunlaşmamış bir durumdayken, daha sonra bir mutasyon meydana gelirse kanserleşme olasılıklarının daha yüksek olduğunu belirtiyor.

BİR İLAÇ ONAYLANDI Araştırmacılar ayrıca, hepatositleri olgunlaşmamış bir duruma geri döndüren değişiklikleri düzenleyen birkaç geni de belirlediler.

Bu çalışma devam ederken, bu genlerden birini (tiroid hormonu reseptörü) hedef alan bir ilaç, MASH fibrozisi adı verilen şiddetli bir karaciğer yağlanması hastalığının tedavisinde onaylandı.

Ve belirledikleri bir enzimi (HMGCS2) aktive eden bir ilaç, karaciğer yağlanması hastalığının tedavisinde klinik denemeleri yapılmakta.

Yeni çalışmanın ortaya koyduğu bir diğer olası hedef ise, normalde yalnızca fetal gelişim sırasında ve az sayıda yetişkin dokusunda (karaciğerde değil) aktif olan SOX4 adlı bir transkripsiyon faktörüdür.

İNSANDA BENZER ÖRÜNTÜ Araştırmacılar farelerde bu değişiklikleri belirledikten sonra, karaciğer hastalığı olan insan hastalarda da benzer bir şeyin olup olmadığını keşfetmeye çalıştılar.

Bunu yapmak için, hastalığın farklı aşamalarındaki hastalardan alınan karaciğer dokusu örneklerinden elde edilen verileri analiz ettiler.

Ayrıca, karaciğer hastalığı olan ancak henüz kanser geliştirmemiş kişilerden alınan dokuları da incelediler.

Bu çalışmalar, araştırmacıların farelerde gördüklerine benzer bir örüntü ortaya koydu.

Normal karaciğer fonksiyonu için gerekli genlerin ifadesi zamanla azalırken, olgunlaşmamış durumlarla ilişkili genler arttı.

Ek olarak, araştırmacılar, gen ifadesi örüntülerinin analizine dayanarak hastaların hayatta kalma sonuçlarını doğru bir şekilde tahmin edebildiklerini buldular.

SÜRELER DEĞİŞKEN Tzouanas, “Yüksek yağlı diyetle aktive olan bu hücrelerin hayatta kalma genlerinin daha yüksek ifadesine sahip hastalar olduğunu, tümörler geliştikten sonra daha kısa süre hayatta kaldıklarına” dikkat çekti.

Aynı şekilde eğer bir hastada karaciğerin normalde gerçekleştirdiği fonksiyonları destekleyen genlerin ifadesi daha düşükse, o da daha kısa süre hayatta kalıyor.

Bu çalışmadaki fareler bir yıl kadar içinde kanser geliştirirken, araştırmacılar insanlarda bu sürecin muhtemelen daha uzun bir süreye, yaklaşık 20 yıla kadar uzandığını tahmin ediyor.

Bu durum, diyetlerine ve alkol tüketimi veya viral enfeksiyonlar gibi karaciğer hücrelerinin olgunlaşmamış bir duruma geri dönmesini de teşvik edebilen diğer risk faktörlerine bağlı olarak bireyler arasında değişecektir.

Araştırmacılar şimdi, yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak ortaya çıkan değişikliklerden herhangi birinin normal bir diyete geri dönülerek veya GLP-1 agonistleri gibi kilo verme ilaçları alınarak tersine çevrilip çevrilemeyeceğini araştırmayı planlıyorlar.

Ayrıca, belirledikleri transkripsiyon faktörlerinden herhangi birinin, hastalıklı karaciğer dokusunun kanserli hale gelmesini önlemeye yardımcı olabilecek ilaçlar için iyi bir hedef olup olamayacağını da incelemeyi düşünüyor.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2825%2901366-2